Ij
SOCIEDAD COLOMBIANA DE UROLOGÍA
GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC)
GUÍA DE MANEJO PARA EL TRATAMIENTO DEL
CARCINOMA AVANZADO DE LA PRÓSTATA
Dr. Felipe Gómez
Dr. Alfonso Lattif
Dr.Adolfo Serrano
Dr. Camilo Andrés Medina
Dr. Jaime Andrés Cajigas
La población celular de los cánceres de
INTRODUCCIÓN
próstata es heterogénea. El manejo
El Cáncer de la Próstata causa cerca de
de estos neoplasmas con ablación
40.000 muertes por año en los
androgénica
produce
la
regresión
Estados Unidos, siendo la segunda causa
apoptótica de una porción de las células.
de muerte después del Carcinoma de
Otras permanecen quiescentes, en estado
Pulmón. En nuestro medio no contamos
g0 y otras, que son andrógeno-
con estadísticas adecuadas pero es de
independientes, continúan proliferando.
presumir que la situación sea la misma.
La respuesta inicial a la ablación
En Norteamérica la enfermedad se
androgénica se caracteriza por caída de
diagnostica mas frecuentemente en
los niveles de PSA, regresión de la masa
estadíos iniciales o localmente avanzados.
tumoral evaluable y mejoría de los
síntomas asociados a la enfermedad.
En contraste, para nosotros la enfermedad
se diagnostica mas frecuentemente en
La recaída, indicadora de la emergencia
estadios
avanzados,
de
allí
que
de células andrógeno independientes, se
consideramos una prioridad para nuestro
manifiesta por algunas o todas las
medio la elaboración de la guía orientada
siguientes características: aumento del
hacia enfermedad avanzada.
PSA, aumento en la fosfatasa ácida,
aumento de las lesiones visibles en la
Desde los trabajos de Huggins y Hodges
gamagrafía ósea, presencia o aumento de
en 1941, sabemos de la dependencia
masas
en
tejidos
blandos
y
androgénica de los cánceres de próstata.
empeoramiento de los síntomas asociados
Tal es esta dependencia que la
a tumor tales como dolor esquelético,
ablación hormonal es el tratamiento de
fatiga, pérdida de peso y obstrucción de
primera línea en el manejo de la
tracto urinario inferior.
enfermedad avanzada; Aun así, esta
modalidad terapéutica no es curativa, con
Los urólogos, oncólogos y radioterapeutas
el tiempo el 100% de los pacientes
que manejamos a estos pacientes vemos,
desarrolla
enfermedad
metastásica,
que después de lograr la respuesta inicial
usualmente múltiple. El tiempo medio de
en la enfermedad avanzada por medio de
respuesta a la manipulación hormonal es
la manipulación hormonal en cualquiera
de 12 a 16 meses para la enfermedad
de sus modalidades, hay recurrencia.
avanzada sintomática.
Esto obliga a iniciar terapias de segunda
línea cuyo objetivo es la paliación para
Hormono-
Insensible a
Niveles de
independiente, manipulaciones
testosterona de
disminuir el dolor, preservar la movilidad
andrógeno-
hormonales
castración
y función, mantener la integridad
independiente
esquelética y preservar tanto como sea
y
hormono-
insensible
posible la calidad de vida. En estos
Scher H.I. et.al.. Hormone-refractory (D3) prostate
estadíos avanzados, no contamos hasta el
cancer: Refining the concept. Urology 46 (2): 142-147,
momento con modalidades terapéuticas
1995.
que nos permitan prolongar la sobrevida y
Una vez se desarrolla un tumor hormono-
lo que se busca es mantener o mejorar la
independiente, andrógeno-independiente y
calidad de vida del paciente.
hormono-insensible la supervivencia es de 6
a 12 meses. El propósito de esta guía es el
El uso de terapias de segunda línea, es decir
de ofrecer al Urólogo Colombiano que está
posteriores a la recaída tumoral tras el
en la práctica clínica las herramientas
bloqueo androgénico incluye un espectro de
suficientes para poder enfrentar al paciente
pacientes con comportamientos diferentes y
que padece Carcinoma de la Próstata (CaP)
que han sido tradicionalmente abarcados
con enfermedad avanzada.
con el término D3. Entre ellos se encuentran
pacientes con síndrome de supresión de
Se pretende con esta guía ofrecer las
antiandrógenos, pacientes que responden al
opciones terapéuticas racionales con que
uso de antiandrógenos asociados a la
contamos en la actualidad, y de acuerdo a
castración o al uso de agonistas LHRH,
las mismas, poder informar al paciente y a
pacientes con respuesta al uso de
su familia las opciones de tratamiento, y las
corticoides y otros esteroides y por ultimo el
expectativas reales que tales manejos
refractario a todo tipo manipulación
ofrecen.
hormonal. El estudio y manejo de esos
pacientes sin discriminación va a conducir a
confusión sobre la efectividad de las
METODOLOGÍA
terapias.
Se hizo una búsqueda de meta-análisis,
Se recomienda abandonar el término D3 y
revisiones, pruebas clínicas controladas y
clasificar los pacientes así:
artículos relevantes de la literatura publicada
en inglés utilizando los siguientes términos:
Tabla
carcinoma of the prostate, androgen
deprivation, chemotherapy, ketoconazole,
Categoría
Factores
Factores del
prednisone, radiotherapy, Estrontium-89,
tumorales
huésped
isotopes e inmunotherapy. Las bases de
Caída del
No expuesto a crecimiento con:
Niveles fisiológicos
datos consultadas fueron Cochrane Library,
-Supresión de
de andrógenos en
hormonas
MEDLINE
y Pub Med,. Se hizo
andrógenos
sangre
adicionalmente una búsqueda sobre los
-administración
mismos términos para los años 1999 y
de antiandrógenos
2000, incluyendo estudios randomizados
Caída del
crecimiento con
controlados, meta-análisis, revisiones y
Andrógeno-
-Bloqueo
Niveles de
reportes técnicos, para capturar estudios
independiente
andrógenos
testosterona de
posiblemente no incluidos en el rango de
y
hormono-
adrenales
castración
las revisiones sistemáticas.
sensible
-Corticoides
-Antiandrógenos
-Suspensión de
La información obtenida de estas
antiandrógenos
búsquedas fue distribuida por temas entre el
Nivel III.3: Evidencia obtenida de
grupo de revisores así: 1. Bloqueo
androgénico. 2. Radiación local y
cohortes históricas (retrospectivas),
sistémica.
3.
Ketoconazole
y
múltiples series de casos tratados.
Glucocorticoides 4. Quimioterapia 5.
Nivel IV: Opiniones de autoridades
Inmunoterapia 6. Radiofármacos.
respetadas, basadas en la experiencia
clínica no cuantificada, o en informes
Obtenidos los resultados de las búsquedas y
de comités de expertos.
resultados se unieron en las actuales
revisión y recomendación que fueron
revisadas por el grupo que las elaboró.
GRADOS DE RECOMENDACIÓN
El trabajo inicial se presentó a un consenso
· Recomendación grado A.
de urólogos en la ciudad de Bogotá y por
Existe evidencia satisfactoria (por lo general
último a otro nacional en el Congreso
nivel I) que sustenta la recomendación para la
Nacional de Urología celebrado en
condición/enfermedad/situación
bajo
Cartagena en octubre del 2000, lo que aquí
consideración. En situaciones muy especiales,
se presenta es el resultado final.
este grado se puede aceptar con evidencia
derivada de niveles II o III cuando el evento
es mortalidad, especialmente ante una
enfermedad previamente fatal.
CATEGORIZACIÓN DE LA EVIDENCIA
Para
la
categorización
de
las
· Recomendación grado B.
recomendaciones seguiremos la establecida
Existe evidencia razonable (por lo general
por la Unidad de Epidemiología de la
nivel II, III.1 o III.2) que sustenta la
Universidad Javeriana y utilizadas en el
recomendación para la
proyecto ISS-ASCOFAME de Guías de
condición/enfermedad/situación bajo
Práctica Clínica Basadas en la Evidencia, la
consideración.
cual transcribo a continuación:
· Recomendación grado C.
Nivel I: Evidencia obtenida de por lo
Existe poca o pobre evidencia (por lo
menos un experimento clínico controlado,
general nivel III.3 o IV) que sustenta la
adecuadamente aleatorizado, o de un
recomendación para la
metaanálisis de alta calidad.
condición/enfermedad/situación bajo
Nivel II: Evidencia obtenido de por lo
consideración.
menos un experimento clínico controlado,
adecuadamente aleatorizado, o de un
· Recomendación grado D.
metaanálisis de alta calidad pero con
Existe evidencia razonable (por lo menos
probabilidad alta de resultados falsos
general nivel II, III.1 o III.2) que sustenta
positivos o falsos negativos.
excluir o no llevar a cabo la intervención
Nivel III.1: Evidencia obtenida de
para la condición/enfermedad/situación bajo
experimentos
controlados
y
no
consideración.
aleatorizados, pero bien diseñados en
todos los aspectos.
· Recomendación grado E.
Nivel III.2: Evidencia obtenida de
Existe evidencia satisfactoria (por lo general
estudios analíticos observacionales bien
nivel I) que sustenta excluir o no llevar a
diseñados tipo cohorte concurrente o
cabo la intervención por la
casos y controles, preferiblemente
condición/enfermedad/situación bajo
multicéntricos y/o de más de un grupo
consideración.
de investigación.
diferencias significativas. Los estudios que
1. BLOQUEO ANDROGÉNICO PARA
CARCINOMA AVANZADO DE
comparan la monoterapia con acetato de
PRÓSTATA SENSIBLE A
ciproterona Vs. Orquidectomía o DES no
ANDROGENOS
muestran diferencias.
La suspensión del tratamiento por efectos
Resultados
secundarios es de 4 -10% con el uso de
Tres revisiones sistemáticas (1,2,3) y dos
antiandrógenos
(principalmente
por
meta-análisis (1,4) evalúan satisfactoriamente
intolerancia gastrointestinal) vs. 0 - 4% con el
la literatura disponible desde 1966 hasta 2000
uso de análogos de la LHRH.
sobre los siguientes aspectos:
Comparación de monoterapias en el bloqueo
Recomendación Grado A
androgénico.
Los pacientes que inician terapia
Bloqueo androgénico máximo o combinado
hormonal de primera línea con
vs. monoterapia
antiandrógenos no esteroideos como
Bloqueo androgénico temprano vs. diferido.
monoterapia,
deben
conocer
la
tendencia hacia una sobrevida menor y
mayores
efectos
secundarios
en
DISCUSIÓN Y RECOMENDACIONES
comparación
con
la
castración
quirúrgica o médica con análogos de la
Nivel I de Evidencia. No existe diferencia
de la LHRH.
estadísticamente significativa en sobrevida
global, sobrevida libre de enfermedad ni
Nivel de Evidencia I. Dos revisiones
sobrevida libre de progresión,
entre la
sistemáticas evalúan la evidencia disponible
Orquidectomía Bilateral, los análogos LHRH y
sobre 18 estudios (5,485 pacientes) y 20
el Dietilestibestrol (DES) a 3mg/día, para el
estudios (6,320 pacientes) respectivamente.
tratamiento de cáncer de próstata metastásico.
No existe diferencia estadísticamente
Aunque no existen estudios que comparen
significativa en sobrevida global a 1 ni a 2
directamente las diferentes moléculas de
años entre los pacientes tratados con
análogos de la LHRH, la evidencia indirecta
bloqueo androgénico máximo (castración
sugiere que no existen diferencias
quirúrgica o médica con análogos de la
significativas entre ellas.
LHRH + antiandrógenos) en comparación
con la castración quirúrgica o medica sin
Recomendación Grado A
antiandrógenos asociados.
En los pacientes con cáncer de
Tres estudios de 13 que reportan sobrevida
próstata metastásico que inician
global a 5 años informan una diferencia
terapia hormonal de primera línea se
significativa en favor del bloqueo máximo o
deben ofrecer la Orquidectomía, los
combinado que alcanza un 5%. La
análogos de la LHRH o el DES 3
suspensión del tratamiento por efectos
mg/día como opciones de monoterapia
secundarios es > 10% en terapia
igualmente eficaces.
combinada en comparación con 0 - 4% en
la monoterapia. Un solo estudio provee
Nivel de Evidencia I. Existe una tendencia
datos sobre calidad de vida favoreciendo
hacia una menor sobrevida global al comparar
igualmente la monoterapia.
la monoterapia con antiandrógenos no
esteroideos y la castración quirúrgica o médica
El significado clínico de esta diferencia
con análogos de la LHRH. Tres de ocho
estadísticamente significativa a 5 años en
estudios comparativos desfavorecen el uso de
favor del bloqueo máximo es cuestionable,
monoterapia con antiandrógenos mientras
por la magnitud de la misma, la baja
que los 5 restantes no encuentran
proporción de estudios con datos a 5 años y
la evidente desventaja en términos de
hormonal
falla
en
eliminar
efectos secundarios y costo.
completamente la carga tumoral de
Adicionalmente, para pacientes que hacen
carcinoma prostático. No está claro si
parte de un sub-grupo de buen pronóstico,
la generación de un estado de hormono-
no existe diferencia significativa en
independencia ocurre entonces por
sobrevida entre la terapia combinada y la
mecanismos
de diferenciación y
monoterapia.
adaptación celular o por selección de
Recomendación Grado A
clones
originalmente
refractarios.
Con base en la evidencia disponible
Diversos
modelos
experimentales
no se recomienda el uso rutinario del
(carcinoma
mamario
Shionogi,
bloqueo
androgénico
máximo
o
Carcinoma prostático en la rata Dunning
combinado como terapia hormonal de
R 3327, Human LNCaP) han estudiado
primera línea.
el efecto de la ablacion y restitución
secuenciales de los andrógenos
Nivel de Evidencia III.1. Tres estudios,
(intermitencia), mostrando un aumento
dos del Veterans Administration Cooperative
Urological Research Group y uno del
en el tiempo de progresión del tumor
Medical Research Council ) proveen
hacia la hormono-independencia.
información sobre bloqueo androgénico
temprano vs diferido en pacientes con
Nivel de Evidencia III. La evidencia
cáncer localmente avanzado y metastásico.
disponible hoy sobre ablación androgénica
El meta-análisis no encuentra diferencia en
intermitente (AAI) proviene de cinco
sobrevida global a 5 años aunque el
estudios (series de casos) no aleatorizados,
Intervalo de confianza 95% se aproxima a la
con un escaso número de pacientes (total
significancia estadística. El Estudio del MRC
195 ), que sugieren la viabilidad de la
informa diferencias significativas en la
intermitencia en inducir múltiples respuestas
incidencia de eventos esqueléticos agudos
clínicas y de PSA consecutivas, asi como un
en pacientes M1 en favor del tratamiento
evidente beneficio en la calidad de vida de
temprano (es decir pacientes asintomáticos)
los pacientes y en los costos .
vs. el tratamiento diferido (es decir en
No existe sin embargo evidencia sobre el
pacientes
sintomáticos). Lo anterior
efecto del la AAI en el tiempo de progresión
se considera especialmente relevante en
clinica, ni en la sobrevida en comparacion
pacientes de difícil seguimiento como es
con el bloqueo permanente. En la
frecuente en nuestro medio.
actualidad se encuentra en curso un
protocolo de fase III No. 9346 del SWOG,
Recomendación Grado B
comparando orquiectomia o bloqueo
En
pacientes
con
enfermedad
androgénico máximo vs. Bloqueo máximo
metastásica ósea detectada (sintomática
intermitente con goserelina+bicalutamida.
y no sintomática) se recomienda el inicio
del bloqueo androgénico al momento
Recomendación Grado C
del diagnóstico.
A pesar de las ventajas en calidad de
vida y en los costos, la ablación
Bloqueo Androgénico Intermitente
androgénica
intermitente
debe
(Marco Teórico)
considerarse como una modalidad de
tratamiento en investigación en los
El efecto de muerte celular programada
pacientes con carcinoma de próstata
(apoptosis) inducido por la supresión
metastásico.
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pacientes con metástasis óseas. La dosis
1. RADIOTERAPIA LOCAL Y
SISTÉMICA PARA LA PALIACIÉN
óptima y el programa de fraccionamiento
DEL CARCINOMA AVANZADO DE
(para radioterapia externa) se encuentra
LA PRÓSTATA
todavía en investigación.
Además hay incertidumbre en relación con
INTRODUCCIÓN
la forma como se puede combinar más
efectivamente la radioterapia con la
Las metástasis óseas constituyen la
quimioterapia, los radioisótopos y otras
característica más común de diseminación
modalidades de tratamiento. (1) (2)
del cáncer de próstata y usualmente
presenta una forma diseminada de
metástasis.
METODOLOGÍA
La historia natural del cáncer avanzado de
El proceso de búsqueda se hizo a través de
próstata frecuentemente está asociada con
Medline desde 1982 a 1999 con un cruce
el desarrollo de metástasis óseas dolorosas y
de radioterapia y cáncer de próstata.
los pacientes tienen una sobrevida media de
solo 6 a 12 meses después del desarrollo de
La mayoría incluía combinación de bloqueo
tal enfermedad. El objetivo de la terapia
androgénico, marcadores
bioquímicos,
paliativa es aliviar el dolor, preservar
técnicas, histogramas de dosis - volumen y
movilidad y función, mantener la integridad
radioterapia. Otra búsqueda se hizo a través
esquelética y preservar la calidad de vida en
de la Biblioteca Cochrane de 1990 a 1999.
la mejor forma posible. Las complicaciones
Se identificaron en total 35 artículos que
que pueden ocurrir en metástasis óseas
estudian la paliación de las metástasis óseas
incluyen fracturas patológicas y compresión
dolorosas de cáncer de próstata. Quince
de la médula espinal. Puede ser necesario el
reportes fueron excluidos porque no se
tratamiento ortopédico para tratar las
restringían al manejo de metástasis óseas
complicaciones
estructurales
de
la
dolorosas, o incluían metástasis óseas de
destrucción ósea.
otros órganos y combinaciones con bloqueo
androgénico o metilpredinsolona y veinte
Aún cuando la irradiación hemicorporal ha
trabajos fueron incluidos. Doce trabajos
sido usada para pacientes con metástasis
comparaban diferentes programas de
múltiples dolorosas las dosis terapéuticas de
irradiación externa y ocho estudiaron
irradiación hemicorporal están limitadas por
radioisótopos. En los estudios de irradiación
toxicidad aguda: hipotensión, náusea, vómito,
externa, se comparaban diferentes fracciones
diarrea, neumonitis, alopecia y por toxicidad
múltiples o fracciones sencillas con
subaguda y tardía: severa toxicidad
fracciones múltiples.
hematológica. Radiofármacos han sido
desarrollados para controlar el dolor de
metástasis óseas múltiples sin la toxicidad de
Resultados de las pruebas clínicas con
la irradiación hemicorporal.
Radioterapia
Nivel de evidencia II. Analgesia después
de un mes de radioterapia, alivio completo
Radioterapia externa para metástasis
o 50% del dolor.
óseas
La radioterapia externa es un método útil y
La radioterapia produjo alivio completo en
costo - efectivo para aliviar el dolor en
un mes en el 25% de los pacientes. Un
paciente de cada cuatro obtiene alivio
DISCUSIÓN
completo que no lo hubiera obtenido sin la
La radioterapia puede obtener analgesia en
radioterapia. Un alivio del 50% del dolor se
las metástasis óseas dolorosas. Un poco mas
obtuvo en 35% de los pacientes en el
del 40% de los pacientes puede esperar un
término de un mes. El efecto analgésico del
alivio del 50% del dolor. Un poco por
50% en algún tiempo durante el estudio
debajo del 30% puede esperar un alivio
total se obtuvo en un 41% de los pacientes.
completo en un mes.
En los estudios de fracciones sencillas el
porcentaje medio de alivio del 50% del
Las drogas analgésicas no son muy efectivas
dolor fue de 48% y para los estudios de
en el dolor por metástasis óseas, así que la
fracciones múltiples fue de 49%. Los
radioterapia tiene un importante valor.
resultados en el estudio mas grande (Tong
No hay todavía una diferencia clara entre la
1982) muestran que la mitad de los
eficacia con los diferentes programas de
pacientes que obtuvieron alivio completo les
fraccionamiento y más aún entre las
tomó mas de cuatro semanas y la duración
diferentes dosis de un mismo programa. No
media del alivio fue de 12 semanas. (1)
hay análisis entre los tipos histológicos. La
relación
entre
radiosensibilidad
y
probabilidad de éxito en la paliación no está
Recomendación grado B
clara.
La radioterapia externa se debe
considerar como terapia de primera
La radioterapia para las metástasis óseas no
línea en el caso de metástasis óseas
es una materia fácil. Hay muchas diferencias
dolorosas en pacientes hormono-
entre los tipos de pacientes con diferentes
independientes. La radioterapia se
grados de enfermedad y manejados con
considera costo efectiva en nuestro
diferentes programas de radioterapia. El
medio.
tratamiento
con
placebo
no
tiene
justificación ética.
EFECTOS ADVERSOS
Uno de los problemas en el tratamiento de
enfermedad refractaria en cáncer prostático
No hubo diferencias obvias entre los
metastásico es predecir cuales pacientes
diferentes grupos de fraccionamiento y no
responderán al tratamiento con estroncio 89
dolor en la incidencia de vomito, diarrea o
si se tiene en cuenta el costo y la toxicidad
fracturas patológicas.
de esta terapia. Varios estudios parecen
concluir que como un suplemento a la
EBRT para la paliación del dolor en cáncer
de próstata metastásico es benéfico para el
paciente y para los costos de los servicios de
salud. (4)
BIBLIOGRAFÍA
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METODOLOGÍA
3. KETOCONAZOL Y
GLUCOCORTICOIDES PARA
CARCINOMA AVANZADO DE
Se efectuó una revisión de la literatura médica
PRÓSTATA SENSIBLE A
existente, comprendida desde el año de 1980
HORMONAS
hasta la actualidad, compilada en Medline y
Cochrane. Un comité de especialistas
Ketoconazole
seleccionó los artículos relevantes para el
presente estudio, y posteriormente estableció su
El ketoconazole es un derivado del
importancia clínica según los parámetros
imidazol que inhibe el citocromo p 450,
establecidos para análisis de la literatura según
una enzima de la cual depende la síntesis
el nievel de evidencia. (4-15)
del ergosterol en los hongos. A dosis de
200 mg se produce la destrucción de
estos.
RECOMENDACIONES
Su efecto antiandrógeno fue descrito en
1981(2). A nivel del testículo el colesterol
Nivel de evidencia III. De acuerdo con la
es convertido a pregnelonona, por la
literatura revisada, se encuentra que el
enzima 20-22 desmolasa. Esta a su vez
ketoconazole solo o asociado con corticoides,
es bloqueada por el ketoconazole,
produce disminución significativa de los niveles
alcanzando en 48 horas niveles de
de testosterona, a corto plazo y con efecto de
castración de la testosterona. A nivel
corta duración en pacientes con carcinoma de
adrenal, los andrógenos son inhibidos
próstata metastásico
por bloqueo de la 17,20 liasa y la 17 alfa
hidroxilasa. (2)
Recomendación grado C
El Ketoconazol solo o asociado con
corticoides,
produce
disminución
Indicaciones de altas dosis de
significativa de los niveles de testosterona,
ketoconazole.
a corto plazo y con efecto de corta
duración en pacientes con carcinoma de
Coagulación intravascular diseminada
próstata metastásico.
o paraparesia aguda asociada con
Nivel de evidencia III. Se reporta toxicidad
cáncer de próstata.
hepática y gastrointestinal significativas así como
Cuando la orquiectomía quirúrgica o
ginecomastia. Aun así, estos efectos colaterales
médica están contraindicadas.
no llevan a un abandono significativo de la
Como terapia empírica para obtener
terapia ni contribuyen en forma significativa en la
mejoría rápida
letalidad de estos pacientes.
Recomendación grado C.
Glucocorticoides
El ketoconazole no se recomienda
como monoterapia para el manejo del
La
supresión
de
la
hormona
carcinoma de próstata avanzado dados
adrenocorticotropa con la administración
sus efectos colaterales. Su beneficio se
exógena de corticoides, disminuye
limita al manejo de las complicaciones
indirectamente la producción adrenal
agudas
propias
del
carcinoma
androgénica. La dosis de corticoide
prostático
requerida para la supresión de la
secreción pituitaria de la hormona
No hay evidencia clínica
revisada que
adrenocorticotropa es de 150 a 300 mg
indique beneficio con la asociación de
diarios. (3)
corticoides al manejo con ketoconazole.
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14. Ketoconazole therapy for advanced prostate cancer . Lancet . 1984 aug. 25; 2 (8400):
433 5
15. Ketokonazole high dose in management of hormonally pretreated patientes with
progresive mestastatic prostate cancer. Urology. 1989. M
como criterios secundarios se evaluaron
4. QUIMIOTERAPIA PARA
CARCINOMA DE PRÓSTATA
disminución en el requerimiento analgésico
AVANZADO
en mas del 50%, duración de la respuesta y
HORMONOINSENSIBLE
sobrevida. La respuesta paliativa fue
observada en 23 de 80 pacientes en
prednisona + mitoxantrone y en 10 de 81
METODOLOGÍA
que recibieron prednisona sola, ( P=0.01). El
tiempo de respuesta fue superior en pacientes
Se utilizaron las bases de datos
que recibieron mitoxantrone de 43 a 18
disponibles por Medline y Fundacion
semanas con los que solo recibieron
Cochrane desde 1990 a 2000, se
prednisona. No hubo mejoría de la sobrevida
cruzaron
las
variable
Prostatic
en este grupo de pacientes.
Carcinoma,
Metastatis,
Metastatic,
Chemotherapy, de allí se obtuvieron 30
Los resultados anteriores están apoyados en
artículos para la revisión inicial. Se
el estudio de Kantoff(5), en el que se
eligieron aquellos que incluían pruebas
demuestra el beneficio terapéutico de esta
clínicas controladas, metanalisis y
combinación con mejoría del dolor pero no
revisiones del tema. Se cruzaron los
así en la sobrevida. Ellos incorporaron la
artículos con aquellos mencionados en
medición del PSA como parámetro de
las referencias para incluir la información
mejoría y pudieron observar como una
disponible sobre el tema.
disminución de los valores del PSA en mas
del 50% esta asociado con mejoría de la
sobrevida de estos pacientes.
RESULTADOS
Recomendación grado A
Nivel de Evidencia I. De los
Considerar el empleo de la combinación
artículos revisados los cuales evalúan
de Prednisona y Mitoxantrone para
múltiples esquemas y combinaciones
pacientes con enfermedad avanzada
de agentes quimioterapéuticos, se
hormono-independiente y sintomática,
consideró que en la combinación de
que no hayan tenido respuesta a manejo
prednisona y mitoxantrone (4) existe
paliativo con otras medidas terapéuticas.
suficiente nivel de evidencia, como
para considerar esta opción dentro de
Nivel de Evidencia I. Otros agentes
los esquemas de rutina en la práctica.
quimioterapéuticos estudiados son el suramin
y la asociación de este con prednisona a dosis
El esquema de tratamiento con
de 40 mgs (6). En este se demostró mejoría
prednisona y mitoxantrone es el único
de la respuesta al dolor en el grupo de
esquema que esta aprobado por la
suramin+hidrocortisona que en el de placebo
FDA en el carcinoma de próstata
+ hidrocortisona de 43 al 28% ( P 0.01), y
hormono-independiente(4). En este
mejoría del tiempo de respuesta de 69 a 240
estudio randomizaron 161 pacientes
días. El tiempo de respuesta en el grupo
con enfermedad avanzada hormono-
terapéutico fue mayor y representativo en
independiente y
sintomática por
aquellos que obtuvieron una disminución del
dolor. En un brazo fueron asignados a
PSA en mas del 50%.
recibir prednisona sola a dosis de 10
mg. día y en el otro a prednisona +
Otras múltiples combinaciones de agentes
mitoxantrone a dosis de 12 mg/m2 de
quimioterapéuticos han sido empleadas en el
superficie corporal. El criterio primario
manejo de esta entidad. Dentro de estas la
de respuesta fue la mejoría del dolor y
combinación de estramustina mas vinblastina
ha
demostrado
beneficio
bloqueo androgénico total. Este mismo
terapéutico.(7). Nuevos agentes como
síndrome se ha descrito con los otros
el cisplatino y carboplatino se han
antiandrógenos tales como la bicalutamida y
investigado en este grupo de pacientes,
el Acetato de ciproterona. La respuesta a la
siendo los resultados alentadores en
supresión del antiandrógeno tiene una
pacientes con enfermedad agresiva(8).
duración de 3 a 5 meses pero se han
Se han reportado otras múltiples
reportado casos con respuesta superior a los
combinaciones de agentes
2 años. Su mecanismo no está bien
quimioterapéuticos, como son
entendido pero puede ser atribuible a
estramustina+paclitaxel,
mutaciones inducidas por el antiandrógeno
estramustina+docetaxel,
en el receptor androgénico en la célula
estramustina+etoposido,
tumoral (3).
ciclofosfamida oral,
Recomendación Grado A
ciclofosfamida+etoposido,
estramustina+etoposido+platino,
En pacientes que estén recibiendo
estramustina+etoposide+paclitaxel,
antiandrógenos como parte de la
adriamicina+ketoconazole,
manipulación hormonal, y presenten
adriamicina+ketoconazole y
evidencia de progresión de la enfermedad
vinblastina+estramustina: Son
bien por síntomas clínicos o elevación
estudios bien diseñados pero con
del PSA, se debe suspender el
seguimiento limitado y escaso número
antiandrógeno que esta recibiendo, y
de pacientes. Solo se deben considerar
revaluar la respuesta de la enfermedad a
como opciones bajo condiciones
esta medida terapéutica.
experimentales.
Recomendación grado B
DISCUSIÓN
Considerar el empleo de otras
combinaciones
de
agentes
En el curso del tratamiento del CaP avanzado
citotóxicos en pacientes con
todo paciente, llegará a la hormono-
enfermedad
avanzada
y
independencia inevitablemente, y esto es
sintomáticos que sean incluidos
independiente de la modalidad terapéutica
inicial y de su resultado que de esta se haya
en protocolos de investigación,
tenido.
o aquellos pacientes candidatos
Se debe iniciar por la confirmación de los
a quimioterapia paliativa, que
niveles hormonales de castración, tomando
presenten falta de respuesta o
una determinación de testosterona bien libre
toxicidad severa al esquema
o total en suero. Existe una serie reportada en
anterior
deban cambiar de
que en el 11% de las pacientes castrados no
esquema quimioterapéutico.
se habían logrado los niveles hormonales de
castración y tuvieron respuesta a terapia con
Nivel de evidencia I. Se debe tener
Dietilestilbestrol (1).
presente es la del llamado Síndrome
de supresión de los antiandrógenos.
El paso siguiente consiste en considerar
Este fenómeno, descrito por Kelly en
terapia hormonal de segunda línea entre las
1993 (2), en el cual se observa la
cuales se encuentran las mencionadas en esta
disminución del PSA al descontinuar el
revisión.
antiandrógeno está presente en cerca
del 20% de los pacientes que estaban
El empleo de agentes citotóxicos en el
recibiendo flutamida como parte del
tratamiento
del
CAP
avanzado
y
tratamiento del CaP avanzado en
Se considera que estas opciones deben estar
hormonorefractario esta descrito desde
1970
pero sus resultados fueron
entre las que ofrecemos a los pacientes con
enfermedad avanzada
desalentadores. En la ultima década ha
resurgido el interés por estos agentes
sintomática, se debe hacer el esfuerzo de
como medida paliativa en los
pacientes con CaP avanzado y
crear clínicas de referencia para estos casos,
sintomático. Nuevos parámetros de
racionalizando así los esquemas de
medición de la respuesta terapéutica
tratamiento e incluyendo a los pacientes en
como son el PSA y los índices de
cuestión en protocolos de investigación que
permitan obtener datos locales de la
Calidad de Vida han demostrado
respuesta a estos esquemas.
respuesta de la enfermedad a agentes
que se consideraban bajo otros
parámetros inactivos.
Los diferentes esquemas utilizados solo
han logrado hasta el momento
modificar estos parámetros pero en
ningún momento han demostrado
prolongación de la expectativa de
vida.
Se puede concluir que la
quimioterapia tiene un lugar en el
manejo paliativo del CaP hormono-
independiente.
No se ha tenido
aumento de la sobrevida con estos
regímenes terapéuticos pero si mejoría
objetiva de parámetros tales como
dolor, calidad de vida y niveles de
PSA.
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Men With Hormone-Refractory Prostate Cáncer: Results of the Cáncer
5. INMUNOTERAPIA PARA EL
Ninguna de estas incluye metanálisis ni
TRATAMIENTO DEL
CARCINOMA AVANZADO DE
estudios clínicos aleatorizados. Todos los
PRÓSTATA HORMONO
estudios incluidos en las revisiones son series
INSENSIBLE
de casos en general de fase uno.
METODOLOGÍA
DISCUSIÓN Y RECOMENDACIONES
Se reunió la literatura sobre el tema
Nivel de evidencia III.
Las diversas
mediante búsquedas en Medline desde
modalidades de inmunoterapia podrán
1990 hasta 2000, Medscape desde
constituirse como posibilidades de manejo
1962
hasta
2000,
Cochrane
del cáncer de próstata en el futuro. Su
Collaboration desde 1990, Best
desarrollo actual es todavía experimental.
evidence desde 1990, infotrieve desde
1995 y healthgate desde 1995. Se
Recomendación grado C
utilizaron los términos MESH prostate
Las
diversas
modalidades
de
cáncer, inmunotherapy, Vaccines, Se
inmunoterapia podrían ser utilizadas como
excluyeron todos los artículos de
opción de manejo del carcinoma de
investigación básica y solo se
próstata avanzado hormono-independiente
incluyeron
estudios
clínicos
en ámbitos experimentales.
independientes de su estructura. No se
obtuvieron referencias en Cochrane
Colaboration ni en Best Evidence.
RESULTADOS
Se obtuvieron 4 referencias que
corresponden a revisiones de la
literatura. y en la cuales se revisan
aspectos de inmunoterapia activa y
pasiva así como terapia génica.
BIBLIOGRAFÍA
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desarrollar un nuevo sitio doloroso mientras
6. RADIOFÁRMACOS PARA EL
TRATAMIENTO DEL
que con el estroncio el periodo es de 35
CARCINOMA AVANZADO DE
semanas. El PSA se dobla en 6 semanas para
PRÓSTATA HORMONO
placebo vs 19 con estroncio. Hay así mismo
INSENSIBLE.
disminución en el uso de analgésicos, mejoría
en la actividad física, menos sitios nuevos de
dolor óseo, reducción del APE, la fosfatasa
METODOLOGÍA
alcalina y la fosfatasa ácida prostática. El uso
de estroncio 89 postpone la necesidad de
Se reunió la literatura sobre el tema
radioterapia externa en 35 semanas vs 20.3
mediante búsquedas en Medline desde
en el placebo.
1990 hasta 2000, Medscape desde 1962
hasta 2000, Cochrane Collaboration
No hay diferencia en la sobrevida cuando se
desde 1990, Best evidence desde 1990,
comparan el estroncio 89 y la radioterapia
infotrieve desde 1995 y healthgate desde
externa local o hemicorporal para el
1995. Se utilizaron los términos MESH
tratamiento
del
cáncer
de
próstata
prostate cáncer, radioisotopes rhenium,
metastásico hormono-independiente. Sí se
phosphorus, samarium, y strontium. Se
observa que hay menos sitios nuevos de
excluyeron todos los artículos de
dolor cuando se compara con la radioterapia
investigación básica y solo se incluyeron
externa local o hemicorporal.
estudios clínicos independientemente de
su estructura. No se obtuvieron
referencias en Cochrane Colaboration
Recomendación grado A
ni en Best Evidence.
En pacientes con Carcinoma de la
próstata
hormono-independiente son
igualmente efectivos el estroncio 89 y la
RESULTADOS
radioterapia externa local o hemicorporal
para la paliación del dolor y para la
Se obtuvieron 21 referencias de uso de
prolongación de la sobrevida.
radiofármacos para el tratamiento del
cáncer de próstata avanzado. De estas,
Nivel de evidencia III. La asociación de
tres (8,9,10) corresponden a estudios
estroncio 89 y carboplatino sugiere una
aleatorizados multicéntricos todos
mejoría en la sobrevida, no siendo la
evaluando el uso de estroncio 89. Las
diferencia estadísticamente significativa. La
demás referencias son series de casos
asociación con cisplatino puede disminuir el
evaluando el uso de estroncio y
requerimiento analgésico con baja toxicidad.
agentes quimioterápicos y reportes
La asociación con doxorubicina sugiere una
preliminares de uso de los demás
mejoría en la sobrevida. El uso de estroncio
radiofármacos.
asociado a radioterapia externa es costo
efectivo cuando se miden todos los gastos en
que incurre un paciente refractario a las
DISCUSIÓN Y
manipulaciones hormonales.
RECOMENDACIONES
Nivel de evidencia I. El estroncio
Recomendación grado C
es más efectivo que el placebo en el
La
asociación
de
estroncio
con
tratamiento del Cáncer de próstata
carboplatino, cisplatino o doxorubicina
metastásico hormono-independiente.
podría mejorar la sobrevida de los
Con placebo se tarda 20 semanas para
pacientes
con
CAP
hormono-
independiente. La asociación de
El hallazgo más notable fue un significativo
estroncio a radioterapia externa
menor número de nuevos sitios dolorosos en
los grupos de estroncio 89 comparados con
podría disminuir los costos de
los
controles.
Tanto
la
irradiación
manejo de los pacientes con CAP
hemicorporal como los radioisótopos tienen
hormono-independiente.
la potencialidad de reducir los nuevos sitios
de dolor. (5)
Nivel de evidencia III. El uso de
radioisótopos diferentes del estroncio
Recomendación grado B
89 (fósforo 32, samario 153 EDTMP,
La Terapia con estroncio 89 debe ser
renio-186 HEDP, yodo 131, estaño
considerada para el manejo del dolor
117 e itrio90) ofrecen alguna mejoría
óseo
secundario
a
compromiso
transitoria en el tratamiento del
metastático de carcinoma de próstata
carcinoma de la próstata hormono-
hormono-independiente
como
de
independiente
manifiestas
como
segunda línea, por razón de su costo.
disminución del dolor o disminución
en el numero de metástasis
Los radioisótopos tienen mayor toxicidad
Recomendación grado C
hematológica. Las estimaciones de
El uso de radioisótopos diferentes
calidad de vida fueron mejores para
del estroncio 89 en carcinoma de
radioterapia y estroncio 89 que para
la próstata hormono-independiente
radioterapia y placebo.
podría ser una opción en ámbitos
experimentales.
Nivel de evidencia II. Los ensayos
clínicos con estroncio utilizaron la
reducción del dolor como el punto
final para valorar la eficacia. Los
radioisótopos solos produjeron un
alivio similar a la radioterapia.
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línea en el caso de metástasis óseas dolorosas
RECOMENDACIONES
en pacientes hormono-independientes. La
1. Recomendación Grado A
radioterapia se considera costo efectiva en
En los pacientes con cáncer de
nuestro medio.
próstata metastásico que inician
terapia hormonal de primera línea se
7. Recomendación grado C
deben ofrecer la Orquidectomía, los
El Ketoconazol solo o asociado con
análogos de la LHRH o el DES 3
corticoides, produce disminución significativa
mg/día como opciones de monoterapia
de los niveles de testosterona, a corto plazo y
igualmente eficaces.
con efecto de corta duración en pacientes con
carcinoma de próstata metastásico.
2. Recomendación Grado A
Los pacientes que inician terapia
8. Recomendación grado C.
hormonal de primera línea con
El ketoconazole no se recomienda como
antiandrógenos no esteroideos como
monoterapia para el manejo del carcinoma
monoterapia, deben conocer la
de próstata avanzado dados sus efectos
tendencia hacia una sobrevida menor
colaterales. Su beneficio se limita al manejo
y mayores efectos secundarios en
de las complicaciones agudas propias del
comparación
con
la
castración
carcinoma prostático.
quirúrgica o médica con análogos de
la de la LHRH.
9.Recomendación grado A
Considerar el emplear la combinación de
3. Recomendación Grado A
Prednisona y Mitoxantrone para pacientes
Con base en la evidencia disponible
con
enfermedad
avanzada
hormono-
no se recomienda el uso rutinario del
independiente y sintomática, que no hayan
bloqueo androgénico máximo o
tenido respuesta a manejo paliativo con otras
combinado como terapia hormonal de
medidas terapéuticas.
primera línea.
10. Recomendación grado B
4. Recomendación Grado C
Considerar el empleo de otras combinaciones
A pesar de las ventajas en calidad de
de agentes citotóxicos en pacientes con
vida y en los costos, la ablación
enfermedad avanzada y sintomáticos que
androgénica
intermitente
debe
sean incluidos en protocolos de investigación,
considerarse como una modalidad de
o aquellos
pacientes candidatos a
tratamiento en investigación en los
quimioterapia paliativa, que presenten falta
pacientes con carcinoma de próstata
de respuesta o toxicidad severa al esquema
metastático.
anterior
deban cambiar de esquema
quimioterapéutico.
5. Recomendación Grado B
En
pacientes
con
enfermedad
11. Recomendación Grado A
metastásica
ósea
detectada
En
pacientes
que
estén
recibiendo
(sintomática y no sintomática) se
antiandrógenos
como
parte
de
la
recomienda el inicio del bloqueo
manipulación
hormonal,
y
presenten
androgénico
al
momento
del
evidencia de progresión de la enfermedad
diagnóstico.
bien por síntomas clínicos o elevación del
PSA, se debe suspender el antiandrógeno
6. Recomendación grado B
que esta recibiendo, y revaluar la respuesta
La radioterapia externa se debe
de la enfermedad a esta medida terapéutica.
considerar como terapia de primera
12. Recomendación grado C
15. Recomendación grado C
Las
diversas
modalidades
de
El uso de radioisótopos diferentes del
inmunoterapia podrían ser utilizadas
estroncio 89 en carcinoma de la próstata
como opción de manejo del carcinoma
hormono-independiente podría ser una
de próstata avanzado hormono-
opción en ámbitos experimentales.
independiente
en
ámbitos
16. Recomendación grado B
experimentales.
La Terapia con estroncio 89 debe ser
13. Recomendación grado A
considerada para el manejo del dolor óseo
En pacientes con Carcinoma de la
secundario a compromiso metastático de
próstata hormono-independiente son
carcinoma
de
próstata
hormono-
igualmente efectivos el estroncio 89 y
independiente como de segunda línea, por
la radioterapia externa local o
razón de su costo.
hemicorporal para la paliación del
dolor y para la prolongación de la
sobrevida.
14. Recomendación grado C
La asociación de estroncio con
carboplatino, cisplatino o doxorubicina
podría mejorar la sobrevida de los
pacientes
con
CAP
hormono-
independiente. La asociación de
estroncio a radioterapia externa podría
disminuir los costos de manejo de los
pacientes
con
CAP
hormono-
independiente.